Seine Leidenschaft für das Thema führte Hubble zunächst an das Yerkes Observatory der Universität Chicago, wo er sich für Nebel interessierte. Um diese verschwommenen Flecken am Himmel klar zu erkennen, brauchte man die höchste Vergrößerungsstufe. Das Yerkes besaß den größten funktionierenden Refraktor – ein traditionelles Linsenteleskop mit mehreren Sammellinsen –, während die Sternwarten auf Mount Wilson oder auf Mount Palomar einen Spiegel benutzten, um die Lichtstrahlen einzufangen und zu bündeln. Mit einem Meter Durchmesser war der Refraktor in der Tat recht groß, hielt aber keinem Vergleich mit den besten neuen Teleskopen stand. 1919 nahm Hubble, nach einer Zeit in den Streitkräften gegen Ende des Ersten Weltkriegs (gefolgt von einer Reise durch England), einen Posten auf Mount Wilson an, wo ihm die Riesenteleskope mit Spiegeln von eineinhalb und zweieinhalb Metern Durchmesser die schiere Leistungsfähigkeit boten, die er brauchte.

In den 1920er Jahren war das Leben der Astronomen auf Mount Wilson schon recht seltsam. Der Standort war, hoch oben am Ende eines engen Pfads mit Haarnadelkurven, nicht nur abgelegen, sondern die Arbeit dort gehorchte einem rigorosen Zeitplan, der nachts die Beobachtungen am Teleskop und tagsüber die Deutung der fotografischen Platten mit den Aufnahmen der Sterne organisierte. In der bescheidenen Unterkunft auf dem Berggipfel, die man das Kloster nannte, durfte man keinen Komfort erwarten. Die Observatorien mussten nachts bei eiskalten Temperaturen benutzt werden, um Störungen durch Dunstschleier zu vermeiden, die jede Art von Heizung verursachen konnte. Hubble gewöhnte sich an, in seinem Armeewintermantel durch die Gegend zu stiefeln, womit er sein Image als Exzentriker bestätigte.

Der Durchbruch für unser Verständnis der Dimension des Universums gelang im Oktober 1923. Hubble entdeckte einen veränderlichen Cepheiden-Stern im Spiralnebel im Sternbild Andromeda, oder M31 nach dem Messier-Katalog. (Der französische Astronom Charles Messier katalogisierte in den 1770er Jahren mehr als hundert Nebel und Sternhaufen, weil ihn die häufigen Berichte ärgerten, in denen Nebel mit neuen Kometen verwechselt wurden. Viele der sichtbarsten Nebel sind auch heute noch unter ihrer Nummer in Messiers Katalog bekannt.)

Heute wissen wir, dass M31 die der Milchstraße nächstgelegene Galaxie ist, aber damals wurde behauptet, es könnte lediglich eine helle Wolke in der Milchstraße sein. Das 2,5-Meter-Teleskop war der einzige Apparat auf der Welt, mit dem man derart weit entfernte Cepheiden aufspüren konnte. Mit seiner Hilfe fand Hubble heraus, dass das Timing des Cepheiden-Sterns im Andromeda-Sternbild mit einer schockierenden Einsicht verbunden war. Aufgrund seiner Periode von knapp über einem Monat berechnete er die Entfernung des Cepheiden-Sterns und kam auf 900000 Lichtjahre, was weit über die Grenzen der Milchstraße hinausging. Obwohl er ein Mitglied der Mount-Wilson-Gruppe war, die an der Theorie festhielt, die Milchstraße sei das Universum, hatte er seine Kollegen widerlegt.